Настоящее имя Дэниел Микаели. Родился в Neptune, New Jersey, USA. С юных лет этот низкорослый итальянец мечтал о лаврах кинозвезды. Он сменил много профессий, прежде чем попасть на съемочную площадку. После ряда эпизодов Де Вито посчастливилось сыграть небольшую роль сумасшедшего в ленте «Полет над гнездом кукушки» (1975), а через 9 лет получил приглашение на роль коротышки-гангстера в «Роман с камнем» (в 1996 году спародировал себя в картине «Заполучить коротышку», где также был продюсером).

«Роман с камнем» и его продолжение «Жемчужина Нила» (1985) принесли актеру мировую известность и приглашения на комедийные, даже фарсово-эксцентрические роли в фильмах «Безжалостные люди» (1986), «Толковые ребята» (1986), «Жестянщики» (1987), «Близнецы» (1988), «Чужие деньги» (1991), «Бэтмен возвращается» (1992), «Джек-медведь» (1993), «Джуниор» (1994) и др.

В 1984 Де Вито дебютировал в качестве режиссера на телевидении, а в 1987 — в кино, поставив «черную комедию» «Сбрось маму с поезда». Эта и следующие режиссерские работы — не менее «черная» комедия «Война в семействе Роуз» (1989), биографическая лента «Хоффа» (1992), эксцентричная «Матильда» (1996) — имели зрительский успех.

Во всех своих фильмах Де Вито снимался как актер, с 1992 выступал как продюсер. Его фирма «Jersey Films» причастна к созданию таких культовых картин, как «Реальность кусается» и «Криминальное чтиво» (1994).